โรงเรียนห้องสอนศึกษา เดิมเรียกว่า “โรงเรียนหลวง” เปิดทำการสอนครั้งแรกราวปี พ.ศ. 2445 โดยอาศัยศาลากลางเวียงซึ่งเป็นที่ซื้อขายข้าวสารเป็นสถานที่เรียน ปัจจุบันเป็นที่ตั้งของโรงแรมเมธี

พ.ศ. 2450 ได้ย้ายสถานที่ไปอยู่ใต้ถุนวัดพระนอน

พ.ศ. 2457 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้โปรดเกล้าฯ พระราชทานนามโรงเรียนประจำจังหวัดแม่ฮ่องสอน โดยในตอนท้ายของหน้าที่ 2 ข้อความ “ให้ชื่อห้องสอนศึกษา” นั้นเป็นลายพระหัตถ์ในพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว (หอจดหมายเหตุแห่งชาติ ร.6 ศ.6/57 เรื่อง โรงเรียนห้องสอนศึกษา (3-6 สิงหาคม 2457))

พ.ศ. 2478 ได้ย้ายโรงเรียนจากหลังวัดจองกลางมาอยู่ที่สำนักงานเทศบาลเมืองแม่ฮ่องสอนในปัจจุบัน

พ.ศ. 2483 ได้ยกอาคารเรียนถาวรให้ทางราชการจัดตั้งสุขศาลาและได้ย้ายไปตั้งโรงเรียนอยู่ข้างสนามบินด้านทิศใต้ ซึ่งปัจจุบันให้เป็นสถานที่ตั้งบ้านพักครูโรงเรียนห้องสอนศึกษา

พ.ศ. 2502 ได้งบประมาณสร้างอาคารเรียนโดยนำไปสร้างในบริเวณของโรงเรียนการช่าง ซึ่งอยู่ด้านทิศเหนือของสนามบินมีเนื้อที่ประมาณ 20 ไร่

พ.ศ. 2506 กรมสามัญได้อนุมัติให้เปิดสอนชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 4 แผนกวิทยาศาสตร์

พ.ศ. 2511 ได้รับอนุมัติจากกรมสามัญศึกษา ให้ย้ายโรงเรียนมาในที่ตั้ง ปัจจุบันเนื่องจากว่าที่ตั้งเดิมนั้นมีการปรับปรุงสนามบินซึ่งเป็นเสมือนหนึ่งกำแพงกั้นระหว่าง ตัวเมืองกับโรงเรียน ทั้งครูและนักเรียนต้องเดินผ่านสนามบิน จึงเป็นการไม่เหมาะสมที่โรงเรียน จะตั้งอยู่ในที่เดิม

พ.ศ. 2513 กรมฯ ได้อนุมัติโครงการย้ายโรงเรียนมาในที่ตั้งปัจจุบัน

วันที่ 12 ธันวาคม 2515 จึงได้ย้ายมาเรียนที่อาคารแห่งใหม่ในที่ตั้งปัจจุบัน เนื้อที่ประมาณ 84 ไร่ 2 งาน 51 ตารางวา

วันที่ 12 ธันวาคม 2552  สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี ทรงพระกรุณารับโรงเรียนห้องสอนศึกษา ไว้ในพระอุปถัมภ์ พร้อมทั้งทรงพระกรุณาพระราชทานพระอนุญาตให้ออกชื่อองค์กรแห่งนี้อย่างเป็นทางการว่า “โรงเรียนห้องสอนศึกษา ในพระอุปถัมภ์ สมเด็จพระเจ้าภคินีเธอ เจ้าฟ้าเพชรรัตนราชสุดา สิริโสภาพัณณวดี”